postheadericon Зависимость выжившей фракции

Зависимость выжившей фракции от дозы при действии антибиотиков антрациклинового ряда на перевиваемую лимфому изучали Razek с соавторами (1972). Кривые дозаэффект для дауномицина и адриамицина характеризовались наличием плеча, особенно выраженного в случае дауномицина, и последующим экспоненциальным уменьшением выжившей фракции. Наличие значительной пороговой дозы и резкое возрастание гибели клеток по мере увеличения дозы выше пороговой приводили к тому, что введение 0,3 мг дауномицина снижало выжившую фракцию до 20, а при увеличении дозы в 2 раза выжившая фракция составляла всего 0,01. Максимальные дозы антибиотиков снижали выжившую фракцию до 0,0010,0001. Однако эти антибиотики следует считать малоэффективными против перевиваемой лимфомы, поскольку после их введения в дозе LDi0 выжившая фракция превышала 10. Интерес представляет определение выжившей фракции в различные сроки после однократного введения препаратов в дозе, снижавшей выжившую фракцию через 24 ч до 0,010,001 После введения обоих антибиотиков выжившая фракция снижалась до 50 через 30 мин, уменьшалась экспоненциально в течение последующих 2030 ч, а затем начинала увеличиваться, очевидно, в результате размножения выживших клеток. Аналогичные закономерности наблюдались также при взятии клеток для титрования в различное время после введения 10 мкг актиномицина D мышам с лимфомой (Vietti, Valeriote, 1971). Выжившая фракция снижалась до 50 через 30 мин, не изменялась следующие 4 ч и снижалась экспоненциально в последующие 2030 ч до 0,001. Это указывало на то, что актиномицин D действовал на клетки длительное время. Для доказательства этого положения были поставлены следующие опыты. Мышам ввели актиномицин D и через различные сроки после этого перевили клетки лимфомы. Выжившую фракцию в опухоли определяли по длительности жизни мышей. Максимальная гибель клеток наблюдалась при введении их сразу же после введения препарата. С увеличением интервала выжившая фракция возрастала экспоненциально в течение 16 ч и более медленно в течение следующих 8 ч. Следовательно, актиномицин D в концентрации, летальной для опухолевых клеток, сохраняется в организме 24 ч. Эти опыты отвергают другое объяснение снижения выжившей фракции со временем, а именно сохранение препарата внутри опухолевых клеток. Таким образом, три антибиотика (актиномицин D, дауномицин, адриамицин), связывающиеся с ДНК, характеризовались постепенным уменьшением выжившей фракции после однократного введения препарата. Это отличает антибиотики от алкилирующих соединений, которые сразу снижают выжившую фракцию до минимума. В последующем 48 Valeriote с соавторами (1973) изучили гибель клеток в перевиваемой лимфоме после введения разных доз актиномицина D. Через 30 мин после введения 10 мкг и менее выжившая фракция снижалась до 40, очевидно, в результате гибели клеток в фазе S. При наименьшей дозе препарата последующего снижения выжившей фракции не происходило. При средних дозах препарата через 25 ч после введения вновь начиналась гибель клеток, которая происходила в течение 36 ч. Очевидно, актиномицин D временно блокировал переход клеток в чувствительную фазу. Введение 20 мкг актиномицина D, дозы значительно превышающей LDi0, вызывало экспоненциальное уменьшение выжившей фракции в течение 15 ч, и в последующем живые опухолевые клетки не обнаруживались. Авторы считают, что актиномицин D в высокой дозе летален для клеток во всех фазах цикла, а в средних и низких дозах избирательно токсичен для клеток в фазе S.

Комментарии запрещены.