Наиболее важный вывод работы Bruce с соавторами (1966) заключается в том, что описанные выше зависимости выжившей фракции от дозы определяются особенностями действия препаратов на клетки в разных фазах цикла. Bruce и др. исходили.из того, что все клетки лимфомы быстро пролиферируют и что лишь небольшая часть стволовых клеток костного мозга участвует в пролиферации. Поэтому экспоненциальное уменьшение выжившей фракции при равной чувствительности нормальных и опухолевых клеток объясняется тем, что препараты убивают клетки во всех фазах цикла и интенсивность пролиферации не влияет на чувствительность. Насыщение в кривой доза эффект при разной чувствительности нормальных и опухолевых клеток объясняется тем, что препараты вызывают гибель клеток только в определенной фазе цикла. При этом гибель клеток определяется 2 19 числом клеток, проходящих эту фазу за время действия препарата, и увеличение дозы выше определенного порога оказывается неэффективным, поскольку клетки, не вошедшие в чувствительную фазу, выживают при любой дозе. Экспоненциальное падение выжившей фракции при резко различающейся чувствительности нормальных и опухолевых клеток является, по мнению Bruce с соавторами (1966), результатом действия препарата на клетки во всех фазах цикла и на непролиферирующие клетки и увеличения чувствительности с возрастанием интенсивности пролиферации. При интерпретации данных Bruce с соавторами (1966) следует учитывать, что все препараты, кроме алкилирующих соединений, вводили в течение суток каждые 6 ч и, следовательно, повторные дозы препарата действовали на клеточную популяцию, состав которой изменялся в результате предыдущих введений.

Арабинозилцитозин даже в очень высокой концентрации (1 мг/мл) вызывал гибель клеток только в фазе S (Bhuyan е. а., 19726). Такому выводу, полученному при изучении синхронизированных культур, хорошо соответствуют результаты изучения асинхронных культур. В культуре клеток хомячка при кратковременном воздействии арабинозилцитозина доля погибших клеток соответствовала числу клеток в фазе S. Уменьшение выжившей фракции при увеличении времени действия препарата хорошо описывалось моделью, предполагавшей гибель клеток по мере их перехода в фазу S (Karon, Shirakawa, 1969). Эти данные не исключают возможности гибели клеток в конце фазы Gi. В культуре фибробластов L арабинозилцитозин также быстро вызывал падение выжившей фракции до величины, соответствующей числу клеток вне фазы S (Graham, Whitmore, 1970). Дополнительные доказательства специфичности действия арабинозилцитозина на клетки в фазе S были получены в этой работе при изучении гибели клеток при совместном действии 3Нтимидина и арабинозилцитозина. Если в культуру добавляли на 2 ч 3Нтимидин (при этом погибали все клетки в фазе S), то последующее добавление арабинозилцитозина не вызывало дополнительной гибели клеток.

Через 24 ч после введения винкристина выжившая фракция уменьшалась экспоненциально в зависимости от дозы до 0,0001 при перевиваемой лимфоме AKR и до 1 при лейкемии L1210 (Razek е. а., 1974). Выжившая фракция была минимальна в обеих опухолях через 12 ч после введения винкристина, а затем начинала увеличиваться, очевидно, в результате репопуляции. Зависимость выжившей фракции от дозы циклофосфамида была экспоненциальна, и после введения препарата в дозе 1,5 мг выживало приблизительно 0,01 клеток. Выжившая фракция достигала минимума через 2 ч после введения циклофосфамида, а затем число колонииобразующих клеток увеличивалось со временем удвоения 10 ч.

Антиметаболит р2дезокситиогуанозин, включающийся в ДНК, оказывал относительно слабый летальный эффект на культуру клеток яичника хомячка (Barranco, Humphrey, 1971b). Инкубация клеток с препаратом в концентрации 50 мкг/мл в течение 1 ч снижала выжившую фракцию всего до 78 и увеличение концентрации в 10 раз не усиливало эффекта. После 4 ч инкубации выжившая фракция падала экспоненциально и через 8 ч составляла 10. При действии 6тиогуанина и 6метилтиопуринрибонуклеозида на клетки НЕр2 кривая дозаэффект характеризовалась наличием плато на уровне выжившей фракции 9 и 49 соответственно (Wheeler е. а., 1972).

В культуре клеток лимфомы человека при инкубации с бисрхлорэтилнитрозомочевиной в течение 1 ч D0 составляла для клеток в фазах Gb S и G2 20, 30 и 8 мкг/мл соответственно при 17 мкг/мл для асинхронной культуры (Drewinko е. а., 1973а). Кривые дозаэффект для клеток во всех фазкх характеризовались наличием плеча, которое было наиболее выражено при действии препарата на клетки в фазе G2. Следовательно, клетки в фазе G2 были способны к накоплению повреждения в наибольшем количестве без летального эффекта, но после определенного порога гибель этих клеток с увеличением дозы происходила более эффективно, чем клеток в других фазах.