Архив рубрики «Антибиотики»

Через 24 ч после введения винкристина выжившая фракция уменьшалась экспоненциально в зависимости от дозы до 0,0001 при перевиваемой лимфоме AKR и до 1 при лейкемии L1210 (Razek е. а., 1974). Выжившая фракция была минимальна в обеих опухолях через 12 ч после введения винкристина, а затем начинала увеличиваться, очевидно, в результате репопуляции. Зависимость выжившей фракции от дозы циклофосфамида была экспоненциальна, и после введения препарата в дозе 1,5 мг выживало приблизительно 0,01 клеток. Выжившая фракция достигала минимума через 2 ч после введения циклофосфамида, а затем число колонииобразующих клеток увеличивалось со временем удвоения 10 ч.

В ряде работ изучалась гибель клеток в перевиваемой лимфоме мышей AKR, на которой были проведены изложенные выше работы Bruce с соавторами (1966, 1969). Valeriote и Tolen (1972) изучили зависимость выжившей фракции от дозы для 8 алкилирующих соединений. Кривая дозаэффект имела плечо при действии трех препаратов: тиофосфамида, триэтиленмеламина и хлорамбуцила. Остальные пять препаратов (эмбихин, сарколизин, имидазол карбоксамид, бис3хлорэтилнитрозомочевина и циклофосфамид) характеризовались экспоненциальным уменьшением выжившей фракции во всем спектре изученных доз. Наименее эффективен среди 8 препаратов был эмбихин, для которого после введения дозы, равной LDio, выжившая фракция была более 10. Наиболее эффективные препараты (циклофосфамид, бис3хлорэтилнитрозомочевина и триэтиленмеламин) при введении LDio снижали выжившую фракцию до 0,01 и менее.

Зависимость гибели клеток от концентрации препарата в вилочковой железе мышей со спонтанной лимфомой в общем была такой же, как в перевиваемой лимфоме (Lin, Bruce, 1972). Отличия заключались в том, что спонтанная лимфома была несколько менее чувствительна к циклофосфамиду и арабинозилцитозину и значительно более чувствительна к гидрокортизону и аспарагиназе. Кривые дозаэффект для бисрхлорэтилнитрозомочевины и 5фторурацила были одинаковы в обеих опухолях. При повторных введениях арабинозилцитозина и метотрексата через 24 ч в вилочковой железе обнаруживалось 104 единиц спленомегалии (в контроле 8Х106 единиц), а в последующие сроки уменьшение выжившей фракции замедлялось. В отличие от этого при повторных 46 введениях винбластина выжившая фракция уменьшалась в течение 48 ч. Ни один из использованных препаратов не снижал число злокачественных клеток в вилочковой железе ниже 100, т. е. имело место максимальное уменьшение выжившей фракции до 0,001. В соответствии с этим все препараты давали лишь кратковременную ремиссию.

В последующем Lin и Bruce (1972) детально изучили гибель клеток в фибросаркоме КНТ и спонтанной лимфоме при введении различных препаратов. Нелеченая 11дневная фибросаркома содержала 106 КОЕ при титровании по образованию колоний в легком после внутривенного введения клеток. Выжившая фракция уменьшалась экспоненциально до 0,1 по мере увеличения дозы циклофосфамида и бис3хлорэтилнитрозомочевины, а затем падение выжившей фракции замедлялось. Введение 5фторурацила в дозе 100 мг/кг уменьшало выжившую фракцию до 1; при дальнейшем увеличении дозы выжившая фракция не уменьшалась. Гибель клеток определяли при введении арабинозилцитозина, метотрексата и винбластина каждые 48 ч в течение 48 ч. Все эти препараты снижали выжившую фракцию в 10100 раз через 24 ч, после чего выжившая фракция не изменялась. Таким образом, закономерность гибели клеток в фибросаркоме КНТ и перевиваемой лимфоме существенно различаются. В лимфоме после введения циклофосфамида и бис3хлорэтилнитрозомочевины выжившая фракция при возрастании дозы снижалась экспоненциально до уровня 0,00010,00001, а в фибросаркоме всего до 0,1. Кривая дозаэффект для 5фторурацила была экспоненциальна в лимфоме и быстро выходила на плато в фибросаркоме. При многократных введениях арабинозилцитозина и винбластина в лимфоме гибель клеток происходила в течение 72 ч, в то время как в фибросаркоме после 24 ч выжившая фракция снижалась незначительно.

Lin и Bruce (1971) изучали гибель клеток при многократных введениях метотрексата каждые 4 ч в четырех опухолях: спонтанной и перевиваемой лимфоме AKR, спонтанной опухоли молочных желез и перевиваемой фибросаркоме КНТ.
Во всех случаях происходило быстрое уменьшение выжившей фракции за 12 ч и более медленная гибель клеток через 1248 ч. По чувствительности опухоли располагались в следующем порядке: наиболее чувствительной была перевиваемая лимфома, затем спонтанная лимфома, перевиваемая саркома и спонтанный рак. Наибольшая чувствительность лимфом согласуется с высокой эффективностью метотрексата при лимфатическом лейкозе человека.