Архив автора

В общем характер зависимости выжившей фракции клеток от дозы и времени действия препарата определяется свойствами препарата и особенностями опухоли и отражает тип взаимоотношения препаратопухоль. Очень существенным представляется то, что это взаимоотношение в значительной степени определяется свойствами опухоли. Так, если в опухоли при лечении одним препаратом зависимость выжившей фракции от дозы не является экспоненциальной, то весьма вероятно, что такая же закономерность будет иметь место при лечении другим препаратом со сходным механизмом действия.

Существенный интерес представляет изучение гибели клеток под влиянием циклофосфамида в солидной карциноме Люиса и ее метастазах на разных стадиях роста (De Wys, 1972а). Опухоль была высокочувствительна к циклофосфамиду и в ранней стадии высокие дозы препарата снижали выжившую фракцию до 0,00001. В этой работе было изучено недостаточное число доз для заключения о полной зависимости дозаэффект, но создается впечатление, что дозы менее 52 мг/кг малоэффективны, а выше дозы 52 мг/кг в ранней стадии и 86 мг/кг в поздней стадии выжившая фракция уменьшается экспоненциально с увеличением дозы.

Одинаковая величина выжившей фракции при использовании прямых и косвенных методов титрования и отсутствие возрастания гибели клеток со временем (кроме длительно циркулирующих препаратов) говорят против существования опосредованных механизмов гибели клеток. Гибель опухолевых клеток, очевидно, является результатом прямого действия препаратов.
Характер зависимости гибели клеток от времени действия препарата определяется влиянием трех факторов: фармакокинетикой препарата, распределением времени генерации опухолевых клеток и влиянием препарата на переход клеток из одной фазы цикла в другую. Длительная циркуляция препарата вызывает постепенное уменьшение выжившей фракции после однократного введения. Наличие клеток с удлиненным временем генерации приводит к замедлению гибели клеток при длительном введении препаратов, вызывающих гибель клеток в определенной фазе цикла. Торможение препаратом перехода клеток в чувствительную фазу цикла оказывает аналогичное действие.

Интерес представляет разработка метода колоний для лейкемии L1210, одной из наиболее распространенных экспериментальных моделей (Vadlamudi е. а., 1968). Опухоль, пассировали на мышах CDFb а в качестве реципиентов использовали мышей аллогенной линии BALB/c, титрование на которых давало наилучшие результаты. Вводили внутривенно 104 лейкозных клеток из селезенки или костного мозга в 0,2 мл 6 мышам и определяли число КОЕ в 1 мл исходной взвеси по следующей формуле:

Среди алкилирующих соединений, кроме эмбихина и сернистого иприта, детально изучались в культуре клеток сарколизин, митомицин С и бисрхлорэтилнитрозомочевина. Ogawa с соавторами (1973) показали, что чувствительность различных штаммов миеломы мышей к сарколизину в культуре соответствует эффективности этого препарата in vivo. Так, мыши, привитые штаммом миеломы, для которого D0 in vitro было минимальным, излечивались однократным введением сарколизина. Для другого штамма D0 in vitro было приблизительно в 10 раз больше и лечение мышей с опухолью вызывало лишь значительное увеличение продолжительности 27′ жизни. Это показывает, что интенсивность гибели клеток в культуре является показателем чувствительности для миелом мышей in vivo.