Архив автора

следствием наличия в опухоли субпопуляции относительно резистентных клеток. В этом случае кривая дозаэффект может быть двухкомпонентна и состоять из двух экспоненциальных участков с разным наклоном, отклоняться от экспоненты постепенно или даже выходить на плато. Изучение зависимости гибели клеток от дозы препаратов в опухолях молочных желез первых генераций показало, что выход кривой дозаэффект на плато не является свойством только антиметаболитов, но может иметь место и при действии алкилирукмцих соединений на малочувствительные опухоли.

Представляют интерес данные о гибели фибробластов хомячка при действии гетерологичных антител и комплемента (Shipley, 1972). Клетки инкубировали в течение 1 ч при избытке комплемента. Кривая дозаэффект имела плечо и участок экспоненциального уменьшения выжившей фракции с D0 1: 16 200 разведения антисыворотки, что указывает на значительную цитотоксичность гетерологичных антител в культуре.

Оценивая связь чувствительности опухоли с характером зависимости выжившей фракци от дозы препарата и времени его действия, можно отметить следующее ( 1). Наличие значительного плеча на кривой дозаэффект указывает на репарацию сублетальных повреждений. Вследствие этого эффективное действие препарата начинается при дозах выше пороговой. Если пороговая доза составляет 20 от LDi0 или более, то излечения ожидать не следует. Очень важное значение имеет ход кривой дозаэффект после начала уменьшения выжившей фракции. Если выжившая фракция падает экспоненциально и достигает 0,00010,00001 при дозах, не превышающих LDm, то вероятным является излечение животных. Если кривая дозаэффект отклоняется от экспоненты, то излечения, как правило, не наступает. Это отклонение может вызываться рядом причин. Вопервых, оно может быть связано с механизмом действия препарата. Если препарат вызывает гибель только в одной фазе цикла, что типично для антиметаболитов, то кривая дозаэффект выходит на плато и однократное введение препарата не дает значительного эффекта. Вовторых, отклонение от экспоненты может являть 57 I экспоненциальное уменьшение выжившей фракции с возрастанием дозы; II наличие плеча на кривой доза эффект (репарация сублетальных повреждений); III наличие плато на кривой доза эффект (полностью нечувствительная субпопуляция); IV двухфазная кривая дозаэффект (чувствительная и резистентная субпопуляция); по оси ординат выжившая фракция клеток (логарифмический масштаб); по оси абсцисс доза препарата (линейный масштаб).

В последнее время соединения платины привлекают значительное внимание как противоопухолевые средства. В связи с этим представляют интерес данные о гибели клеток при действии этих соединений. В культуре клеток лимфомы человека диамминдихлорплатина при воздействии в течение 1 ч вызывала гибель клеток, которая увеличивалась экспоненциально с возрастанием дозы (Drewinko е. a., 1973b). Увеличение времени воздействия резко усиливало цитотоксическое действие. Так, при действии препарата в концентрации 5 мкг/мл выжившая фракция составляла 50 через 1 ч и 0,1 через 8 ч. В сыворотке человека после введения нетоксичных доз диамминдихлорплатины концентрация препарата не превышает 25 мкг/мл, но препарат выделяется медленно и ‘поэтому его действие на культуру клеток в течение длительного времени в низкой концентрации соответствует тому, что ‘происходит при лечении опухолей in vivo.

Такое определение «живой клетки» с точки зрения онколога представляется вполне оправданным. Действительно, при оценке действия химиотерапевтических препаратов важны только клетки, способные к длительной пролиферации, так как только они могут вызвать рост опухоли. Поэтому термином «гибель клетки» в настоящей работе обозначается потеря репродуктивной ее активности.
Методы определения выжившей фракции клеток в опухолях Существует три основных метода определения выжившей фракции клеток в опухолях: 1) метод конечного разведения, 2) метод колоний, 3) косвенные методы, основанные на определении длительности жизни животных или скорости роста опухолей.