Архив рубрики «Выжившая фракция»

Карцинома Люиса на ранних стадиях роста была высокочувствительна к ряду препаратов. Кривая дозаэффект для циклофосфамида и метилциклогексилнитрозомочевины характеризовалась наличием небольшого плеча (менее 10 от LDio) и экспоненциальным уменьшением выжившей фракции до менее 0,0001 при дозах 70100 от LD[0. Такое снижение выжившей фракции сопровождалось излечением значительной части животных.
В меланоме В16 и опухолях молочных желез первых пассажей зависимость выжившей фракции клеток от дозы препаратов отличалось от наблюдаемой при лечении опухолей L1210 и Люиса. В меланоме В16 кривая дозаэффект характеризовалась наличием значительного плеча: 20 от LDio для циклофосфамида и метилциклогексилнитрозомочевины и 40 от LDio для Lсарколизина. В случае двух первых препаратов падение выжившей фракции при высоких дозах замедлялось и после введения LDio выжившая фракция составляла 0,010,001, что не сопровождалось излечением животных. Еще более низкая чувствительность была характерна для опухолей молочных желез. Кривая доза эффект выходила на плато при лечении Lсарколизином при величине выжившей фракции, равной 50, метилциклогексилнитрозомочевивой при величине 1, циклофосфамидов 0,1 0,01. Действие препаратов на опухоль молочной железы характеризовалось резким замедлением гибели клеток при увеличении дозы и тем, что животные не излечивались.

Для изучения гибели клеток лейкемии L1210 мышам вводили препараты через 2 дня после внутривенной перевивки опухоли. Зависимость выжившей фракции от дозы в долях LDio была изучена для бис3хлорэтилнитрозомочевины, циклогексилнитрозомочевины, метилциклогексилнитрозомочевины, циклофосфамида и имидозол карбоксамида. Кривая доза эффект ни для одного из этих препаратов не имела плеча и во всех случаях гибель клеток определялась после введения препаратов в дозах 10 от LDi0. При дозах, равных 80100 от LDio, все препараты снижали выжившую фракцию до 0,00010,00001 Выжившая фракция уменьшалась экспоненциально в пределах доз от 10 до 5060 LDio до уровня 0,0010,0001, а при дальнейшем увеличении доз падение выжившей фракции замедлялось. Исключением являлся имидазол карбоксамид, в случае которого выжившая фракция уменьшалась экспоненциально до дозы, составляющей 30 от LDio. Препараты вызывали излечение части животных, что соответствовало результатам определения выжившей фракции. Введение арабинозилцитозина в течение 24 ч снижало выжившую фракцию до 0,001 и в соответствии с этим не вело к излечению животных. При лечении арабинозилцитозином гибель клеток существенно уменьшалась с увеличением количества опухолевых клеток в организме. Так, при введении препарата через 2 дня после перевивки ГО5 клеток выжившая фракция была приблизительно 0,0001 а при лечении через 3 дня после перевивки 107 клеток более 0,01. Lсарколизин был значительно менее эффективен, чем перечисленные выше препараты. Кривая дозаэффект при введении сарколизина мышам с лейкемией L1210 характеризовалась наличием небольшого плеча (доза 10 от LD ю неэффективна) и последующим экспоненциальным уменьшением выжившей фракции. Однако даже после введения препарата в дозе LDio выжившая фракция составляла 0,02, что в 1001000 раз больше, чем при введении экви 50 токсичных доз других препаратов. Как и следовало ожидать, при такой величине выжившей фракции излечения животных не происходило.

Skipper (1973) приводит внушительный довод в пользу такого метода титрования: излечение наблюдалось при введении именно тех доз препаратов, которые должны были дать такой эффект, судя по кривым дозаэффект. К сожалению, этот довод неприменим для двух наиболее резистентных опухолей: меланомы В16 и опухоли молочных желез пер 4109 49 вых генераций, а именно исследование этих опухолей представляет наибольший интерес для моделирования реакции резистентных солидных опухолей человека. Поэтому остается возможность того, что замедление пролиферации выживших клеток влияет на определение выжившей фракции в этих опухолях. Можно предположить, что при низкой чувствительности опухолей к химиотерапевтическим препаратам сублетальное повреждение было более выражено, чем при высокой чувствительности. При этом сублетально поврежденные клетки, составляющие большую часть выживших клеток, возобновляют пролиферацию после определенного латентного периода. В пользу такого предположения говорит то, что плечо кривой дозаэффект было значительно более выражено у малочувствительных опухолей.

Отдельно рассмотрим работы Skipper (1972, 1973), в которых изучена гибель клеток при действии ряда препаратов на разные опухоли, в том числе и на опухоли, представляющие интерес как модели солидных опухолей человека (меланома В16, опухоли молочных желез первых генераций). Однако надо учитывать, что в этих работах в основном использовался косвенный метод определения выжившей фракции. Для каждой опухоли определяли зависимость параметра, используемого для оценки действия препарата, от числа перевитых клеток и по изменению этого параметра при лечении определяли выжившую фракцию.

Зависимость выжившей фракции в лимфоме от времени между введением препарата и взятием клеток для титрования в случае 5фторурацила была иной, чем для антибиотиков и алкилирующих соединений. Выжившая фракция уменьшалась значительно через 15 мин после введения 5фторурацила, затем уменьшалась постепенно и через 8 ч достигала минимума (Vietti е. а., 1971). После однократного введения оксимочевины мышам с лимфомой выжившая фракция в опухоли достигала минимума через 34 ч, что соответствует времени циркуляции препарата (Mauro, MadocJones, 1970). Зависимость выжившей фракции от дозы оксимочевины была типична для препаратов, вызывающих гибель клеток лишь в одной фазе цикла. Введение 0,5 мг оксимочевины снижало выжившую фракцию до 20, а увеличение дозы до 10 мг не усиливало летального эффекта.