Архив рубрики «Выжившая фракция»

В общем характер зависимости выжившей фракции клеток от дозы и времени действия препарата определяется свойствами препарата и особенностями опухоли и отражает тип взаимоотношения препаратопухоль. Очень существенным представляется то, что это взаимоотношение в значительной степени определяется свойствами опухоли. Так, если в опухоли при лечении одним препаратом зависимость выжившей фракции от дозы не является экспоненциальной, то весьма вероятно, что такая же закономерность будет иметь место при лечении другим препаратом со сходным механизмом действия.

Одинаковая величина выжившей фракции при использовании прямых и косвенных методов титрования и отсутствие возрастания гибели клеток со временем (кроме длительно циркулирующих препаратов) говорят против существования опосредованных механизмов гибели клеток. Гибель опухолевых клеток, очевидно, является результатом прямого действия препаратов.
Характер зависимости гибели клеток от времени действия препарата определяется влиянием трех факторов: фармакокинетикой препарата, распределением времени генерации опухолевых клеток и влиянием препарата на переход клеток из одной фазы цикла в другую. Длительная циркуляция препарата вызывает постепенное уменьшение выжившей фракции после однократного введения. Наличие клеток с удлиненным временем генерации приводит к замедлению гибели клеток при длительном введении препаратов, вызывающих гибель клеток в определенной фазе цикла. Торможение препаратом перехода клеток в чувствительную фазу цикла оказывает аналогичное действие.

следствием наличия в опухоли субпопуляции относительно резистентных клеток. В этом случае кривая дозаэффект может быть двухкомпонентна и состоять из двух экспоненциальных участков с разным наклоном, отклоняться от экспоненты постепенно или даже выходить на плато. Изучение зависимости гибели клеток от дозы препаратов в опухолях молочных желез первых генераций показало, что выход кривой дозаэффект на плато не является свойством только антиметаболитов, но может иметь место и при действии алкилирукмцих соединений на малочувствительные опухоли.

Оценивая связь чувствительности опухоли с характером зависимости выжившей фракци от дозы препарата и времени его действия, можно отметить следующее ( 1). Наличие значительного плеча на кривой дозаэффект указывает на репарацию сублетальных повреждений. Вследствие этого эффективное действие препарата начинается при дозах выше пороговой. Если пороговая доза составляет 20 от LDi0 или более, то излечения ожидать не следует. Очень важное значение имеет ход кривой дозаэффект после начала уменьшения выжившей фракции. Если выжившая фракция падает экспоненциально и достигает 0,00010,00001 при дозах, не превышающих LDm, то вероятным является излечение животных. Если кривая дозаэффект отклоняется от экспоненты, то излечения, как правило, не наступает. Это отклонение может вызываться рядом причин. Вопервых, оно может быть связано с механизмом действия препарата. Если препарат вызывает гибель только в одной фазе цикла, что типично для антиметаболитов, то кривая дозаэффект выходит на плато и однократное введение препарата не дает значительного эффекта. Вовторых, отклонение от экспоненты может являть 57 I экспоненциальное уменьшение выжившей фракции с возрастанием дозы; II наличие плеча на кривой доза эффект (репарация сублетальных повреждений); III наличие плато на кривой доза эффект (полностью нечувствительная субпопуляция); IV двухфазная кривая дозаэффект (чувствительная и резистентная субпопуляция); по оси ординат выжившая фракция клеток (логарифмический масштаб); по оси абсцисс доза препарата (линейный масштаб).

Таким образом, антиметаболиты вызывали значительное уменьшение выжившей фракции только у перевиваемых лимфатических лейкозов, а алкилирующие соединения, кроме того, у перевиваемых солидных опухолей на ранних стадиях ро ста. На этих же солидных опухолях на поздних стадиях роста, а также у опухолей молочных желез на ранних стадиях роста значительного снижения выжившей фракции получить не удавалось. Следовательно, стадия роста является одним из основных факторов, определяющих степень снижения выжившей фракции в солидных опухолях. Асцитная мастоцитома (единственная асцитная форма, у которой выжившая фракция определялась на разных стадиях роста) была значительно более чувствительна на поздней, чем на ранней стадии роста. Остается неясным, проявляется ли такое соотношение только при действии бисрхлорэтилнитрозомочевины или оно будет иметь место и при действии разных препаратов на другие асцитные опухоли. Метастазы карциномы Люиса были значительно более чувствительны, чем первичная опухоль. Очевидно, в основном это различие являлось следствием размеров метастазов и первичной опухоли, так как последняя всегда была большего размера. Материал для сравнения чувствительности перевиваемых и первичных опухолей ограничен. Спонтанная лимфома мышей AKR ! была несколько менее чувствительна, чем длительно перевиваемая лимфома к части препаратов. Перевиваемые и спонтанные опухоли молочных желез были малочувствительны к антиметаболитам. Обращает внимание весьма незначительное снижение выжившей фракции при лечении опухолей человека. Наименьшая величина выжившей фракции составляла 40 у раковой опухоли легких, леченной циклофосфамидом. Величина выжившей фракции даже у наиболее резистентных опухолей животных была значительно ниже.