Гибель клеток в опухолях in vivo Детальные исследования гибели клеток в опухолях in vivo, особенно в солидных опухолях, относительно немногочисленны, несмотря на их огромную важность для понимания механизма действия химиотерапевтических препаратов. Поэтому эти работы будут изложены весьма подробно.
В ряде работ была детально изучена гибель клеток при действии циклофосфамида. Мышам с асцитной лейкемией L1210 циклофосфамид вводили подкожно через 24 ч после перевивки и выжившую фракцию определяли методом экстрополяции по увеличению числа клеток в брюшной полости (De Wys, Kight, 1969). На кривой дозаэффект наблюдалось плечо в результате того, что введение 612,5 мг/кг давало слабый эффект. Экспоненциальный участок характеризовался наличием начального компонента с D0 10 мг/кг,. перегибом между дозами 57 и 75 мг/кг и последующим участком с меньшим наклоном (D016 мг/кг). Такой перегиб указывает на наличие субпопуляций с различной чувствительностью. Начальный участок кривой характеризует поведениечувствительной субпопуляции, заключительный участок резистентной. Поскольку популяция асинхронна, негомогенность чувствительности можно объяснить ее колебанием в цикле. Плечо кривой дозаэффект указывало на наличие сублетальных повреждений, которые были детально изучены методом фракционирования доз. После однократного введе 40 ния 37,5 мг/кг и этой же суммарной дозы, введенной в два приема с интервалом 3 ч (25 и 12,5 мг/кг), выжившая фракция была одинакова. При интервале 6 ч выжившая фракция была в 2 раза больше при введении дробной дозы; при увеличении интервала различие еще не увеличивалось. Это показывает, что в течение 3 ч сублетальное повреждение остается фиксированным и через 6 ч и позже происходит его репарация. Если вводили две дозы по 25 мг/кг, то при интервале 6 ч выжившая фракция была такой же, как и после однократного введения и лишь при увеличении интервала происходило восстановление. Таким образом, чем больше была вторая доза, тем позже определялось начало репарации. Эти данные позволили рассчитать степень репарации. Выжившая фракция после введения 25 мг/кг составляет 21. Если выжившие клетки полностью восстанавливают сублетальное повреждение, то после второй такой же дозы выжившая фракция должна составлять 0,21X0,210,044 или 4,4. При полном отсутствии репарации выжившая фракция должна быть 1,7, как и после введения 50 мг/кг. Фактически выжившая фракция при интервале 12 ч составляла 7, что указывает на полную репарацию и, кроме того, на действие дополнительного фактора, повышающего резистентность выживших клеток. Авторы считают, что таким фактором является переход выживших клеток по циклу. Во время введения препарата выжившие клетки находятся в фазе цикла, наиболее резистентной к циклофосфамиду, и через 12 ч при tcll ч вновь вступают в эту фазу.

Комментарии запрещены.