Май 2011
Большой интерес представляют
Большой интерес представляют данные о гибели клеток при химиотерапии опухолей человека. Ясно, что при получении таких данных могут быть использованы только косвенные методы определения выжившей фракции и то в весьма не совершенной форме, поскольку калибровочное титрование невозможно. В настоящее время имеются лишь единичные работы такого типа.
Для определения выжившей фракции в опухолях человека может быть использован метод клонирования in vitro. В связи с этим значительный интерес представляют данные Moore с соавторами (1974) о клонировании клеток острого лейкоза человека. Rail (1969) рассчитывал величину выжившей фракции в опухолях легкого человека на основании следующих допущений. Число опухолевых клеток, при котором больной погибает, составляет 1012 (опухоль массой 1 кг). Небольшая локальная опухоль содержит 1010 клеток, а при распространенном опухолевом процессе в организме имеется 10й опухолевых клеток. Было установлено, что продолжительность жизни больных с распространенной опухолью составляет 58 дней, с локальной опухолью120 дней. Допуская постоянную скорость роста опухоли в интервале 10!0 10п клеток и считая, что число клеток в опухоли увеличивается в 10 раз за 62 дня (12058), получили время удвоения числа опухолевых клеток, равное 1718 дням. Введение метотрексата каждые 30 дней 5дневными курсами увеличила продолжительность жизни больных на 15 дней. Это соответствовало гибели 50 клеток за три курса, или 17 клеток при каждом курсе лечения метотрексатом. Введение большой дозы циклофосфамида 1 раз в 3 недели увеличило продолжительность жизни больных с распространенной опухолью до 126 дней (на 117), что соответствовало гибели 96 клеток в результате трех введений циклофосфамида, или 60 клеток при каждом введении.
В работах Wilkoff и др., как
В работах Wilkoff и др., как и в работах Bruce и др., было показано, что цитотоксическое действие препаратов, повреждающих синтез ДНК, не зависит от концентрации, что является фундаментальным свойством таких препаратов.
Далее рассмотрим результаты изучения гибели клеток под действием химиотерапевтических препаратов в культуре клеток и в опухолях in vivo.
Результаты изучения клеточных
Результаты изучения клеточных механизмов химиотерапии опухолей применяются в эксперименте и клинике при определении оптимальных схем введения препаратов, разработке методов синхронизации опухолевых клеток, поиске наилучших комбинаций препаратов, сочетании химиотерапии с другими методами лечения опухолей и для установления путей усиления противоопухолевого действия. При изложении данных особое внимание будет уделено соответствию между экспериментальными и клиническими данными, которое указывает на возможность разработки в эксперименте оптимальных схем лечения опухолей человека.
Отсутствие значительного плеча
Отсутствие значительного плеча на кривой дозаэффект и экспоненциальное уменьшение выжившей фракции до 0,0001 и менее являлись обязательными условиями излечения значительного числа животных и характеризовало действие препаратов на чувствительные опухоли (лейкемия L1210 и карцинома Люиса). Очень важным представляется то, что каждая из четырех опухолей имела определенный тип реакции, который проявлялся при действии на нее трех изученных препаратов. Тип опухоли влиял на результат лечения больше, чем тип препарата. Если один препарат вызывал экспоненциальное уменьшение выжившей фракции, достигавшей 0,00010,00001, то другой препарат в этой же опухоли давал такой же тип реакции. Таким образом, к группе чувствительных опухолей, кроме лейкемии L1210 и карциномы Люиса, относятся также плазмоцитома и саркома 180. При лечении арабинозилцитозином в течение суток разделение опухолей на чувствительные и резистентные было не таким, как при лечении алкилирующими соединениями, и чувствительность была обнаружена только при лейкемии L1210.
Карцинома Люиса
Карцинома Люиса на ранних стадиях роста была высокочувствительна к ряду препаратов. Кривая дозаэффект для циклофосфамида и метилциклогексилнитрозомочевины характеризовалась наличием небольшого плеча (менее 10 от LDio) и экспоненциальным уменьшением выжившей фракции до менее 0,0001 при дозах 70100 от LD[0. Такое снижение выжившей фракции сопровождалось излечением значительной части животных.
В меланоме В16 и опухолях молочных желез первых пассажей зависимость выжившей фракции клеток от дозы препаратов отличалось от наблюдаемой при лечении опухолей L1210 и Люиса. В меланоме В16 кривая дозаэффект характеризовалась наличием значительного плеча: 20 от LDio для циклофосфамида и метилциклогексилнитрозомочевины и 40 от LDio для Lсарколизина. В случае двух первых препаратов падение выжившей фракции при высоких дозах замедлялось и после введения LDio выжившая фракция составляла 0,010,001, что не сопровождалось излечением животных. Еще более низкая чувствительность была характерна для опухолей молочных желез. Кривая доза эффект выходила на плато при лечении Lсарколизином при величине выжившей фракции, равной 50, метилциклогексилнитрозомочевивой при величине 1, циклофосфамидов 0,1 0,01. Действие препаратов на опухоль молочной железы характеризовалось резким замедлением гибели клеток при увеличении дозы и тем, что животные не излечивались.