06.05.2011

Wheeler с соавторами (1970) показали, что кривая доза эффект одинакова при использовании двух методов: 1) при добавлении препарата в культуру во время посева, 2) при обработке препаратом монослоя с последующим клонированием. Это указывает на сравнимость результатов разных авторов, использовавших один из этих методов. Sakamoto и Elkind (1969) эмбихин добавляли к культуре фибробластов через 18 ч после посева, когда культура состояла из микроколоний, содержащих в среднем по 3 клетки. Преимуществом такой методики перед воздействием препарата на культуру сразу после посева является действие препарата на’ асинхронную культуру в логарифмической фазе. Sakamoto и Elkind (1969) считают, что наличие микроколоний не влияет 24 на результаты. В этой работе было детально изучено влияние фракционирования доз на величину выжившей фракции. Гибель клеток при действии эмбихина в течение 30 мин сравнивали с действием той же дозы, воздействовавшей в два приема с различными интервалами. Выжившая фракция была одинакова при интервале 07 ч, что указывает на отсутствие восстановления сублетального повреждения за этот период. Авторы объясняют это отсутствием сублетальных повреждений и заключают, что эмбихин действует по типу одноударного механизма. При этом возможны два состояния клеток после действия препарата: гибель в результате единичного повреждения и отсутствие какихлибо нарушений.

Таким образом, антиметаболиты вызывали значительное уменьшение выжившей фракции только у перевиваемых лимфатических лейкозов, а алкилирующие соединения, кроме того, у перевиваемых солидных опухолей на ранних стадиях ро ста. На этих же солидных опухолях на поздних стадиях роста, а также у опухолей молочных желез на ранних стадиях роста значительного снижения выжившей фракции получить не удавалось. Следовательно, стадия роста является одним из основных факторов, определяющих степень снижения выжившей фракции в солидных опухолях. Асцитная мастоцитома (единственная асцитная форма, у которой выжившая фракция определялась на разных стадиях роста) была значительно более чувствительна на поздней, чем на ранней стадии роста. Остается неясным, проявляется ли такое соотношение только при действии бисрхлорэтилнитрозомочевины или оно будет иметь место и при действии разных препаратов на другие асцитные опухоли. Метастазы карциномы Люиса были значительно более чувствительны, чем первичная опухоль. Очевидно, в основном это различие являлось следствием размеров метастазов и первичной опухоли, так как последняя всегда была большего размера. Материал для сравнения чувствительности перевиваемых и первичных опухолей ограничен. Спонтанная лимфома мышей AKR ! была несколько менее чувствительна, чем длительно перевиваемая лимфома к части препаратов. Перевиваемые и спонтанные опухоли молочных желез были малочувствительны к антиметаболитам. Обращает внимание весьма незначительное снижение выжившей фракции при лечении опухолей человека. Наименьшая величина выжившей фракции составляла 40 у раковой опухоли легких, леченной циклофосфамидом. Величина выжившей фракции даже у наиболее резистентных опухолей животных была значительно ниже.

В монографии детально рассматриваются результаты изучения механизма действия ряда эффективных противоопухолевых препаратов: циклофосфамида (циклофосфана), эмбихина, сарколизина, тиофосфамида, метилнитрозомочевины, бисрхлорэтилнитрозомочевины [ 1,3бис (2 хлорэтил) 1 нитрозомочевины], 5фторурацила, метотрексата, арабинозилцитозина, винбластина, актиномицина D, дауномицина (рубомицина), адриамицина, блеомицина и др.
В настоящую работу включены исследования автора, выполненные в Секторе кинетики химических и биологических процессов Института химической физики АН СССР. Автор выражает глубокую благодарность руководителю Сектора академику Н. М. Эмануэлю за интерес к работе и обсуждение результатов.

Значительное влияние на чувствительность опухоли оказывало ее тканевое происхождение. Наиболее чувствительными к большому числу препаратов из группы алкилирующих соединений и антиметаболито’в являлись перевиваемые лимфатические лейкозы. Несколько менее чувствительной была спонтанная лимфома. Среди других опухолей высокочувствительными к алкилирующим соединениям оказались карцинома Люиса на ранней стадии роста, карцинома 755, саркома 180 и плазмоцитома. К антиметаболитам эти опухоли были мало чувствительны. Умеренную чувствительность к циклофосфамиду и производным нитрозомочевины проявляли 2дневная меланома В16, 2дневная опухоль молочных желез в первых генерациях и асцитная мастоцитома. Малочувствительными к этим препаратам являлись асцитный и солидный рак Эрлиха, солидная мастоцитома, саркома ЕМТ16 и карцинома Люиса на поздних стадиях роста.

Wheeler с соавторами (1970а) изучали действие эмбихина и его производных на культуру клеток НЕр2. При концентрации эмбихина 1 мкг/мл выжившая фракция составляла 2, т. е. эта культура была значительно более резистентна, чем культура лимфобластов. С этим интересно сопоставить данные о том, что эмбихин эффективен в основном при лейкозах (JT. Ф. Ларионов, 1962). Wheeler с соавторами (1970) сравнили гибель клеток НЕр2 при действии эмбихина и двух его монофункциональных производных (2хлор1Ч]Мдиметилэтиламингидрохлорид и 2хлор]\Г]\[диэтилэтиламингидрохлорид). Кривая дозаэффект при действии монофункциональных соединений характеризовалась резко выраженным плечом, которое отсутствовало при действии эмбихина на эти клетки. Монофункциональные производные были значительно менее эффективны, чем эмбихин. Так, выжившая фракция уменьшалась до 2 лишь при добавлении монофункциональных соединений в концентрации 810 мкг/мл. Это показывает, что способность к восстановлению сублетальных повреждений в клетках НЕр2 значительно более выражена после действия моно, чем бифункциональных алкилирующих соединений. В культуре клеток HeLa кривая выжившая фракция доза при действии эмбихина характеризовалась отсутствием плеча и величиной D0> в 10 раз большей, чем в культуре лимфобластов (Wilkinson, Nias, 1971). Таким образом, культура эпителиальных клеток оказалась значительно более резистентной к эмбихину, чем культура лимфобластов.