25.05.2011

Через 24 ч после введения винкристина выжившая фракция уменьшалась экспоненциально в зависимости от дозы до 0,0001 при перевиваемой лимфоме AKR и до 1 при лейкемии L1210 (Razek е. а., 1974). Выжившая фракция была минимальна в обеих опухолях через 12 ч после введения винкристина, а затем начинала увеличиваться, очевидно, в результате репопуляции. Зависимость выжившей фракции от дозы циклофосфамида была экспоненциальна, и после введения препарата в дозе 1,5 мг выживало приблизительно 0,01 клеток. Выжившая фракция достигала минимума через 2 ч после введения циклофосфамида, а затем число колонииобразующих клеток увеличивалось со временем удвоения 10 ч.

Антиметаболит р2дезокситиогуанозин, включающийся в ДНК, оказывал относительно слабый летальный эффект на культуру клеток яичника хомячка (Barranco, Humphrey, 1971b). Инкубация клеток с препаратом в концентрации 50 мкг/мл в течение 1 ч снижала выжившую фракцию всего до 78 и увеличение концентрации в 10 раз не усиливало эффекта. После 4 ч инкубации выжившая фракция падала экспоненциально и через 8 ч составляла 10. При действии 6тиогуанина и 6метилтиопуринрибонуклеозида на клетки НЕр2 кривая дозаэффект характеризовалась наличием плато на уровне выжившей фракции 9 и 49 соответственно (Wheeler е. а., 1972).

В культуре клеток лимфомы человека при инкубации с бисрхлорэтилнитрозомочевиной в течение 1 ч D0 составляла для клеток в фазах Gb S и G2 20, 30 и 8 мкг/мл соответственно при 17 мкг/мл для асинхронной культуры (Drewinko е. а., 1973а). Кривые дозаэффект для клеток во всех фазкх характеризовались наличием плеча, которое было наиболее выражено при действии препарата на клетки в фазе G2. Следовательно, клетки в фазе G2 были способны к накоплению повреждения в наибольшем количестве без летального эффекта, но после определенного порога гибель этих клеток с увеличением дозы происходила более эффективно, чем клеток в других фазах.

Bruce с соавторами (1966) изучили зависимость выжившей фракции от дозы для 10 препаратов и показали, что по характеру этой зависимости эффективные препараты делятся на три группы. Для оценки результатов были использованы два критерия: форма кривых доза эффект и сравнительная чувствительность нормальных стволовых клеток костного мозга и клеток лимфомы. К первой группе относился эмбихин, при действии которого выжившая фракция уменьшалась экспоненциально с дозой и чувствительность нормальных и опухолевых клеток существенно не различалась. Максимальные дозы эмбихина вызывали уменьшение выжившей фракции до 0,1. Вторая группа препаратов (3Нтимидин, винблаетин, метотрексат, азасерин) давала кривые доза эффект, характеризовавшиеся насыщением. Минимальная величина выжившей фракции в нормальной и опухолевой ткани составляла 2 и 0,05 соответственно. В последующем (Bruce е. а., 1969) было показано, что такая же зависимость доза эффект свойственна арабинозилцитозину. Таким образом, для препаратов второй группы увеличение дозы выше определенного порога не снижает выжившую фракцию. Например, в случае метотрексата увеличение дозы от 3 до 30 мг не усиливало гибели клеток. Препараты третьей группы (5фторурацил, актиномицин D и циклофосфамид) вызывали экспоненциальное падение выжившей фракции с увеличением дозы, причем чувствительность опухолевых клеток была в 610 раз выше, чем у нормальных клеток. Например, введение 1 мг циклофосфамида снижало выжившую фракцию в лимфоме до 0,01, а в костном мозге до 7. Таким образом препараты третьей группы характеризуются отсутствием насыщения (что дает возможность резко снизить выжившую фракцию при увеличении дозы) и значительной избирательностью действия на опухолевые клетки в системе лимфома стволовые клетки костного мозга.