01.05.2011

Дауномицин и адриамицин, два близких по структуре антибиотика, вызывают значительную гибель клеток в культуре. В культуре HeLa выжившая фракция уменьшалась экспоненциально в зависимости от времени инкубации с дауноми. цином (Kim е. а., 1968а). Низкие концентрации антибиотика (10 нг/мл) не вызывали гибели клеток. Таким образом, действие дауномицина, как и актиномицина D, характеризовалось наличием пороговой концентрации. Обращает внимание, что при действии обоих антибиотиков были эффективны даже кратковременные воздействия, что отличает их от различных ингибиторов синтеза ДНК, для которых характерно на 36 личие латентного периода. Клетки HeLa были значительно более чувствительны к летальному действию антибиотиков, чем к такому же действию антиметаболитов.

Основной задачей настоящей монографии является изложение данных о влиянии химиотерапевтических препаратов на размножение и жизнеспособность опухолевых клеток. За последние годы исследования в этом направлении получили бурное развитие и сыграли решающую роль в понимании клеточных механизмов химиотерапии опухолей. Разработка методов количественного определения гибели опухолевых клеток сделала возможным проведение таких исследований. Гибель опухолевых клеток является основным результатом действия всех эффективных в настоящее время противоопухолевых препаратов. Определение зависимости гибели клеток от дозы и времени действия препаратов, фазы клеточного цикла и свойств опухоли привело к пониманию наиболее важных закономерностей противоопухолевого эффекта. Вопрос о механизме противоопухолевого действия является прежде всего вопросом о механизме гибели опухолевых клеток. Поэтому в настоящей работе будут детально рассмотрены основные методы определения выжившей фракции клеток в опухолях, количественного показателя гибели клеток, изложены результаты определения гибели клеток при действии препаратов разных классов в опухолях различного типа. Существенное внимание будет уделено одному из наиболее фундаментальных свойств гибели клеток при действии химио 5 терапевтических препаратов, ее зависимости от фазы клеточного цикла. Гибель опухолевых клеток, определяющая результат лечения опухолей, является следствием действия химиотерапевтических препаратов на основные макромолекулы и биохимические процессы опухолевой клетки. Из многочисленных исследований действия препаратов на биохимические процессы в настоящей работе будут рассмотрены лишь те, в которых устанавливалась их причинная связь с гибелью опухолевых клеток.

Thatcher и Walker (1969) показали, что культура эмбриональных клеток хомячка в стационарной фазе незначительно отличается по чувствительности к актиномицину D от активно растущей культуры. Отличие этих данных от результатов Baccheti и Whitmore (1969b), полученных на культуре фибробластов L, очевидно, объясняется тем, что культуры L и клеток хомячка в стационарной фазе накапливались в разных фазах в фазах Gi и G2 соответственно.
Существенный интерес представляет работа Sawicki и Godman (1971), в которой изучалась острая дегенерация клеток при действии актиномицина D. При эт. ом было установлено, что чувствительность различных культур резко различается. Непрерывное воздействие актиномицина D в концентрации 0,5 мкг/мл давало максимальный эффект лизис 7580 клеток HeLa в течение 12 ч. Пикнотические клетки появлялись через 2 ч. При более низких дозах препарата гибель клеток наступала через 1236 ч. При воздействии в течение 1 ч максимальная гибель клеток наблюдалась при дозе 2,5 мкг/мл. Дауномицин. и ногаломицин давали такой же эффект, как и актиномицин D. В культурах фибробластов L, W138 и почек обезьян ранняя дегенерация клеток при воздействии актиномицина D не наблюдалась и клетки начинали погибать после 1218 ч инкубации. Таким образом, по признаку ранней гибели клетки HeLa значительно более чувствительны к актиномицину D, чем фибробласты L, в то время как величина выжившей фракции не указывает на резкие -различия в чувствительности этих двух линий.