04.05.2011

Карцинома Люиса на ранних стадиях роста была высокочувствительна к ряду препаратов. Кривая дозаэффект для циклофосфамида и метилциклогексилнитрозомочевины характеризовалась наличием небольшого плеча (менее 10 от LDio) и экспоненциальным уменьшением выжившей фракции до менее 0,0001 при дозах 70100 от LD[0. Такое снижение выжившей фракции сопровождалось излечением значительной части животных.
В меланоме В16 и опухолях молочных желез первых пассажей зависимость выжившей фракции клеток от дозы препаратов отличалось от наблюдаемой при лечении опухолей L1210 и Люиса. В меланоме В16 кривая дозаэффект характеризовалась наличием значительного плеча: 20 от LDio для циклофосфамида и метилциклогексилнитрозомочевины и 40 от LDio для Lсарколизина. В случае двух первых препаратов падение выжившей фракции при высоких дозах замедлялось и после введения LDio выжившая фракция составляла 0,010,001, что не сопровождалось излечением животных. Еще более низкая чувствительность была характерна для опухолей молочных желез. Кривая доза эффект выходила на плато при лечении Lсарколизином при величине выжившей фракции, равной 50, метилциклогексилнитрозомочевивой при величине 1, циклофосфамидов 0,1 0,01. Действие препаратов на опухоль молочной железы характеризовалось резким замедлением гибели клеток при увеличении дозы и тем, что животные не излечивались.

Понимание закономерностей размножения опухолевых клеток и накопление информации о действии противоопухолевых препаратов на клеточном уровне дают возможность рациональной разработки оптимальных схем лечения опухолей химическими соединениями. Представляется несомненным, что такой подход значительно более перспективен, чем чисто эмпирический поиск оптимальных путей химиотерапии. В настоящей работе будут изложены данные о практическом, приложении исследований клеточных механизмов химиотерапии опухолей. Важное значение имеет определение чувствительности опухолей человека к химиотерапевтическим препаратам, которое успешно проводилось в ряде работ. Практическое внедрение этих результатов требует дополнительных исследований и представляется одной из существенных задач онкологии. Оценка результатов лечения на клеточном уровне, связь кинетики пролиферации и чувствительности опухолей, а также классификация противоопухолевых препаратов на основании данных об их действии на жизнеспособность клеток имеют важное значение в разработке стратегии химиотерапии опухолей.

Для изучения гибели клеток лейкемии L1210 мышам вводили препараты через 2 дня после внутривенной перевивки опухоли. Зависимость выжившей фракции от дозы в долях LDio была изучена для бис3хлорэтилнитрозомочевины, циклогексилнитрозомочевины, метилциклогексилнитрозомочевины, циклофосфамида и имидозол карбоксамида. Кривая доза эффект ни для одного из этих препаратов не имела плеча и во всех случаях гибель клеток определялась после введения препаратов в дозах 10 от LDi0. При дозах, равных 80100 от LDio, все препараты снижали выжившую фракцию до 0,00010,00001 Выжившая фракция уменьшалась экспоненциально в пределах доз от 10 до 5060 LDio до уровня 0,0010,0001, а при дальнейшем увеличении доз падение выжившей фракции замедлялось. Исключением являлся имидазол карбоксамид, в случае которого выжившая фракция уменьшалась экспоненциально до дозы, составляющей 30 от LDio. Препараты вызывали излечение части животных, что соответствовало результатам определения выжившей фракции. Введение арабинозилцитозина в течение 24 ч снижало выжившую фракцию до 0,001 и в соответствии с этим не вело к излечению животных. При лечении арабинозилцитозином гибель клеток существенно уменьшалась с увеличением количества опухолевых клеток в организме. Так, при введении препарата через 2 дня после перевивки ГО5 клеток выжившая фракция была приблизительно 0,0001 а при лечении через 3 дня после перевивки 107 клеток более 0,01. Lсарколизин был значительно менее эффективен, чем перечисленные выше препараты. Кривая дозаэффект при введении сарколизина мышам с лейкемией L1210 характеризовалась наличием небольшого плеча (доза 10 от LD ю неэффективна) и последующим экспоненциальным уменьшением выжившей фракции. Однако даже после введения препарата в дозе LDio выжившая фракция составляла 0,02, что в 1001000 раз больше, чем при введении экви 50 токсичных доз других препаратов. Как и следовало ожидать, при такой величине выжившей фракции излечения животных не происходило.