26.05.2011

Таким образом, данные о зависимости чувствительности клеток в культуре к фторпиримидинам от фазы цикла несколько противоречивы. Bhuyan с соавторами (1972), MadocJones и Bruce (1968) показали, что 5фторурацил действует на клетки во всех фазах цикла, a Adams с соавторами (1967) установили, что клетки в фазе G2 резистентны к фторурацилу. Фтордезоксиуридин, по данным MadocJones и Bruce (1968) и Bhuyan с соавторами (19726), действовал только на клетки в фазе S, а по данным Lozzio (1969), вызывал гибель клеток только в фазах Gi и S.

Наиболее важный вывод работы Bruce с соавторами (1966) заключается в том, что описанные выше зависимости выжившей фракции от дозы определяются особенностями действия препаратов на клетки в разных фазах цикла. Bruce и др. исходили.из того, что все клетки лимфомы быстро пролиферируют и что лишь небольшая часть стволовых клеток костного мозга участвует в пролиферации. Поэтому экспоненциальное уменьшение выжившей фракции при равной чувствительности нормальных и опухолевых клеток объясняется тем, что препараты убивают клетки во всех фазах цикла и интенсивность пролиферации не влияет на чувствительность. Насыщение в кривой доза эффект при разной чувствительности нормальных и опухолевых клеток объясняется тем, что препараты вызывают гибель клеток только в определенной фазе цикла. При этом гибель клеток определяется 2 19 числом клеток, проходящих эту фазу за время действия препарата, и увеличение дозы выше определенного порога оказывается неэффективным, поскольку клетки, не вошедшие в чувствительную фазу, выживают при любой дозе. Экспоненциальное падение выжившей фракции при резко различающейся чувствительности нормальных и опухолевых клеток является, по мнению Bruce с соавторами (1966), результатом действия препарата на клетки во всех фазах цикла и на непролиферирующие клетки и увеличения чувствительности с возрастанием интенсивности пролиферации. При интерпретации данных Bruce с соавторами (1966) следует учитывать, что все препараты, кроме алкилирующих соединений, вводили в течение суток каждые 6 ч и, следовательно, повторные дозы препарата действовали на клеточную популяцию, состав которой изменялся в результате предыдущих введений.

Арабинозилцитозин даже в очень высокой концентрации (1 мг/мл) вызывал гибель клеток только в фазе S (Bhuyan е. а., 19726). Такому выводу, полученному при изучении синхронизированных культур, хорошо соответствуют результаты изучения асинхронных культур. В культуре клеток хомячка при кратковременном воздействии арабинозилцитозина доля погибших клеток соответствовала числу клеток в фазе S. Уменьшение выжившей фракции при увеличении времени действия препарата хорошо описывалось моделью, предполагавшей гибель клеток по мере их перехода в фазу S (Karon, Shirakawa, 1969). Эти данные не исключают возможности гибели клеток в конце фазы Gi. В культуре фибробластов L арабинозилцитозин также быстро вызывал падение выжившей фракции до величины, соответствующей числу клеток вне фазы S (Graham, Whitmore, 1970). Дополнительные доказательства специфичности действия арабинозилцитозина на клетки в фазе S были получены в этой работе при изучении гибели клеток при совместном действии 3Нтимидина и арабинозилцитозина. Если в культуру добавляли на 2 ч 3Нтимидин (при этом погибали все клетки в фазе S), то последующее добавление арабинозилцитозина не вызывало дополнительной гибели клеток.