Май 2011

В монографии детально рассматриваются результаты изучения механизма действия ряда эффективных противоопухолевых препаратов: циклофосфамида (циклофосфана), эмбихина, сарколизина, тиофосфамида, метилнитрозомочевины, бисрхлорэтилнитрозомочевины [ 1,3бис (2 хлорэтил) 1 нитрозомочевины], 5фторурацила, метотрексата, арабинозилцитозина, винбластина, актиномицина D, дауномицина (рубомицина), адриамицина, блеомицина и др.
В настоящую работу включены исследования автора, выполненные в Секторе кинетики химических и биологических процессов Института химической физики АН СССР. Автор выражает глубокую благодарность руководителю Сектора академику Н. М. Эмануэлю за интерес к работе и обсуждение результатов.

Значительное влияние на чувствительность опухоли оказывало ее тканевое происхождение. Наиболее чувствительными к большому числу препаратов из группы алкилирующих соединений и антиметаболито’в являлись перевиваемые лимфатические лейкозы. Несколько менее чувствительной была спонтанная лимфома. Среди других опухолей высокочувствительными к алкилирующим соединениям оказались карцинома Люиса на ранней стадии роста, карцинома 755, саркома 180 и плазмоцитома. К антиметаболитам эти опухоли были мало чувствительны. Умеренную чувствительность к циклофосфамиду и производным нитрозомочевины проявляли 2дневная меланома В16, 2дневная опухоль молочных желез в первых генерациях и асцитная мастоцитома. Малочувствительными к этим препаратам являлись асцитный и солидный рак Эрлиха, солидная мастоцитома, саркома ЕМТ16 и карцинома Люиса на поздних стадиях роста.

Wheeler с соавторами (1970а) изучали действие эмбихина и его производных на культуру клеток НЕр2. При концентрации эмбихина 1 мкг/мл выжившая фракция составляла 2, т. е. эта культура была значительно более резистентна, чем культура лимфобластов. С этим интересно сопоставить данные о том, что эмбихин эффективен в основном при лейкозах (JT. Ф. Ларионов, 1962). Wheeler с соавторами (1970) сравнили гибель клеток НЕр2 при действии эмбихина и двух его монофункциональных производных (2хлор1Ч]Мдиметилэтиламингидрохлорид и 2хлор]\Г]\[диэтилэтиламингидрохлорид). Кривая дозаэффект при действии монофункциональных соединений характеризовалась резко выраженным плечом, которое отсутствовало при действии эмбихина на эти клетки. Монофункциональные производные были значительно менее эффективны, чем эмбихин. Так, выжившая фракция уменьшалась до 2 лишь при добавлении монофункциональных соединений в концентрации 810 мкг/мл. Это показывает, что способность к восстановлению сублетальных повреждений в клетках НЕр2 значительно более выражена после действия моно, чем бифункциональных алкилирующих соединений. В культуре клеток HeLa кривая выжившая фракция доза при действии эмбихина характеризовалась отсутствием плеча и величиной D0> в 10 раз большей, чем в культуре лимфобластов (Wilkinson, Nias, 1971). Таким образом, культура эпителиальных клеток оказалась значительно более резистентной к эмбихину, чем культура лимфобластов.

В заключение остановимся на зависимости величины выжившей фракции клеток от свойств опухолей при введении химиотерапевтических препаратов (табл. 2). Представляется целесообразным выделить три степени чувствительности опухолей по величине выжившей фракции при дозе препаратов, близкой к LDio Высокочувствительными, умеренночувствйтельиыми и низкочувствительными следует считать опухоли, в которых выжившая фракция после лечения уменьшалась до величины менее 0,001, составляла 0,10,001 и была не ниже 0,1 соответственно. Ясно, что такое разделение является условным. Особенно это относится к разграничению низкой и умеренной чувствительности, а для выделения высокой чувствительности имеется дополнительный критерий появление излечения. Разумеется, все выводы имеют ограниченное значение, поскольку подробно изучено небольшое число опухолей: три лимфатических лейкоза (перевиваемый и спонтанный лейкоз мышей AJKR и лейкемия L1210), три перевиваемых раковых опухоли (карцинома Люиса, рак Эрлиха, опухоль молочных желез) и по 1 штамму саркомы, меланомы и мастоцитомы. Действие многих препаратов изучалось только на лимфатические лейкозы, а на других моделях подробно изучалось только действие циклофосфамида, производных нитрозомочевины и трех антиметаболитов (арабинозилцитозин, метотрексат, 5фторурацил). Все же эти данные дают основание для ряда обобщений.

Berenbaum (1972) рассчитал гибель клеток при лечении множественной миеломы сарколизином и циклофосфамидом и рака толстого кишечника 5фторурацилом. Показателем гибели клеток при множественной миеломе служили падение концентрации миеломного ‘белка в сыворотке и уменьшение объема метастазов в легком. При раке толстого кишечника гибель клеток определяли на основании следующих допущений: 1) рост опухоли происходит с постоянной скоростью, 2) при каждом введении препарата погибает одинаковый процент клеток, 3) после введения препарата выжившие клетки пролифелируют с той же скоростью, что и до лечения. Определение выжившей фракции проводилось при множественных введениях препарата и справедливость 2го и 3го допущений кажется маловероятной. Тем не менее полученные данные представляют существенный интерес. Следует отме 52 шить гибель весьма небольшого числа клеток при лечении опухолей человека в миеломе погибало 0,142,7, а в раковой опухоли толстого кишечника 6 клеток.