Май 2011

Различие в чувствительности культур в логарифмической и стационарной фазах роста типично для антиметаболитов, повреждающих процессы, происходящие в определенной фазе цикла, например в фазе S.
Это различие можно объяснить действием двух факторов: 1) чем быстрее растет клеточная популяция, тем больше клеток в единицу времени входит в чувствительную фазу, например в фазу S при действии метотрексата; 2) клетки в чувствительной фазе цикла в логарифмической фазе роста более чувствительны, чем клетки в той же фазе в стационарной культуре. Первый фактор объясняет различие в чувствительности двух культур особенностями кинетики пролиферации, а второй фактор допускает зависимость биохимических нарушений в чувствительной фазе цикла от скорости роста всей популяции. Очевидно, оба фактора могут действовать одновременно. Hryniuk с соавторами (1969) считают, что 31 человека KB, HeLa и HEp2 и меланомы человека значительно более резистентны.

В ряде работ изучалась гибель клеток в перевиваемой лимфоме мышей AKR, на которой были проведены изложенные выше работы Bruce с соавторами (1966, 1969). Valeriote и Tolen (1972) изучили зависимость выжившей фракции от дозы для 8 алкилирующих соединений. Кривая дозаэффект имела плечо при действии трех препаратов: тиофосфамида, триэтиленмеламина и хлорамбуцила. Остальные пять препаратов (эмбихин, сарколизин, имидазол карбоксамид, бис3хлорэтилнитрозомочевина и циклофосфамид) характеризовались экспоненциальным уменьшением выжившей фракции во всем спектре изученных доз. Наименее эффективен среди 8 препаратов был эмбихин, для которого после введения дозы, равной LDio, выжившая фракция была более 10. Наиболее эффективные препараты (циклофосфамид, бис3хлорэтилнитрозомочевина и триэтиленмеламин) при введении LDio снижали выжившую фракцию до 0,01 и менее.

Hryniuk с соавторами (1969) детально исследовали зависимость летального действия метотрексата от фазы роста культуры лимфобластов L5178Y. При действии препарата в течение 4′/г ч на культуру в логарифмической фазе роста погибало в 15 раз больше клеток, чем в стационарной фазе. Зависимость гибели клеток от времени действия препарата была экспоненциальной в течение 6′/г ч в обеих культурах, но в логарифмической фазе скорость их гибели была в 6,7 раза больше.

Диметансульфонат был наиболее цитотоксичен для фибробластов хомячка в фазах М и Gi. По мере прохождения фаз S и G2 чувствительность падала (Bhuyan, Fraser, 1974b).
Чувствительность клеток HeLa к митомицину С была максимальна в фазе Gi и снижалась при вступлении клеток в фазу S (Djordjevic, Kim, 1968). Наиболее резистентна культура была во время пика включения 3Нтимидина, что, 62 очевидно, соответствует резистентности клеток в середине фазы S. По мере выхода клеток из фазы S чувствительность повышалась не сразу, что отражает резистентность клеток в фазе G2.

Модель гибели опухолевых клеток при действии винбластина основана на шести допущениях: 1) число опухолевых клеток увеличивается экспоненциально со временем. Действительно, после перевивки лейкозных клеток число КОЕ увеличивается экспоненциально в течение 7 дней от 5 до 105 на бедро; 2) все клетки, находящиеся в цикле, имеют одинаковое время генерации; 3) пролиферирующие клетки in vivoне мигрируют; 4) активность винбластина во внеклеточной среде пропорциональна дозе и уменьшается экспоненциально со временем; 5) только клетки в митозе погибают под действием винбластина; 6) при концентрации винбластина ниже критической выживает 100 клеток, выше критической 0 .